一程風雨溪水無情似有情，入山三日得同行。嶺頭便是分頭處，惜別潺湲一夜聲。清娥畫扇中，春樹郁金紅。出犯繁花露，歸穿弱柳風。兩年學說話，一生學閉嘴，說話要有度做人堂堂正正，做事認認真真
項目概述質子泵抑制劑/(PPIs/)是近十幾年來用于治療酸相關性疾病/(如消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓-艾氏綜合征等/)臨床應用最廣泛、療效最好的藥物， 其重要地位已被國內外大量的臨床試驗所證實。繼奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等第一代PPIs 問世后，日本衛材公司開發出新的PPI-雷貝拉唑， 劑型為腸溶片。雷貝拉唑是新一代苯并咪唑類PPI，通過與胃壁細胞分泌小管細胞膜上的質子泵鍵合，抑制胃酸分泌。不同的PPIs 結合部位的選擇性不同，與第一代PPIs 相比，雷貝拉唑的結合靶點最多，作用最快、最持久。對細胞色素P450 酶同功酶CYP2C19 的遺傳藥理學研究發現，第一代PPIs 主要依賴CYP2C19 代謝，而CYP2C19 的基因多態性導致了它們療效的局限性和不足。而雷貝拉唑主要不依賴CYP2C19 代謝，具有非酶代謝的特性，其抑酸作用不受基因型的影響，療效達到或明顯優于第一代PPI 。因此，雷貝拉唑有可能克服奧美拉唑等藥物在臨床應用方面個體差異大的缺陷。有文獻表明在健康受試者中，單劑量口服雷貝拉唑與奧美拉唑，雷貝拉唑能更顯著地降低胃酸分泌，且起效時間也比奧美拉唑快。有資料表明，雷貝拉唑是唯一一個能增加胃粘蛋白量和粘液生成的質子泵抑制劑，其獨一無二的藥理學特性，可能轉化為在酸相關疾病中保護上消化道粘膜的附加臨床優勢。雷貝拉唑鈉腸溶片及膠囊等口服制劑存在藥物起效時間慢、吞咽困難患者不適用等缺點。印度在2004 年首次批準注射用雷貝拉唑鈉上市,注射劑是臨床應用中較廣泛的劑型，具有藥效迅速、減少胃腸道黏膜的刺激性、避免口服劑型的首過效應等特點，用于不能服用口服藥物的患者或者消化道出血需要急診治療以快速、長久地抑制胃酸分泌的患者以及預防內窺鏡治療后再出血的患者，且一般來說，持續的靜脈滴注比間斷的口服給藥能更好地抑制胃酸分泌。項目基本信息中文名：注射用雷貝拉唑鈉英文名：Rabeprazole Sodium for Injection商品名：Rabicip劑型：注射劑規格：20mg適應癥：用于口服療法不適用的胃、十二指腸潰瘍出血。用法用量：/ 靜脈滴注。每次20mg，每日1～2次，療程不超過5天。一旦患者可以口服給藥，應改為雷貝拉唑鈉口服劑型給藥。臨用前以0.9/%氯化鈉注射液5ml溶解，溶解后的藥液加入0.9/%氯化鈉注射液100ml中，稀釋后供靜脈滴注，靜滴時間要求15～30min內完成。本品溶解和稀釋后2小時內使用。本品避免與0.9/%氯化鈉注射液以外的液體和其他藥物混合靜脈滴注。本品在印度獲批的適應癥較廣：適應癥：本品用于不適合口服雷貝拉唑的患者。Rabicip/ i.v可以用于：1、口服雷貝拉唑的序慣性療法，例如，以前口服本品，現在由于某種原因不能口服的患者；2、出血性或糜爛性活動性十二指腸潰瘍；3、出血性或糜爛性型活動性胃潰瘍；4、腐蝕性和潰瘍性胃食道返流病/(GERD/)的短期治療；5、預防酸增多；6、重癥粘膜損傷的急性治療；7、卓-艾氏綜合癥。流行病學概述胃酸相關性疾病/(ARDs/)是一類胃酸與發病機理密切相關的上消化道疾病,包括胃食管反流病/(GERD/)、消化不良、胃腸道潰瘍、胃炎、十二指腸炎、Zollinger-Ellison綜合征及非甾體類抗炎藥引發的消化道疾病。ARDs的發病率在全球范圍內呈現逐年上升趨勢。我國有將近30/%的人正患有或者曾經患有各種胃炎,其中40/%病情較為嚴重,中老年人消化性潰瘍的發生率較高。ARDs是臨床上最常見多發的消化系統疾病之一,嚴重影響了患者的生活質量,并給患者帶來較大的經濟負擔。本品臨床使用涉及適應癥較多，涵蓋了胃酸相關的大部分疾病，這些疾病的發病率不同文獻報道的數據有一定差異，本文摘錄部分文獻數據僅供參考。幽門螺桿菌感染幽門螺桿菌/( Hp/) 是一種革蘭氏染色陰性微需氧菌，全球半數以上人口有Hp感染，研究表明，Hp 與胃、十二指腸多種疾病密切相關，是消化性潰瘍、慢性胃炎的重要致病因素，也是胃癌演變的始動因子，與胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發生、發展也有一定關系，1994 年被世界衛生組織定為Ⅰ類致癌因子。目前根據已有的資料及文獻顯示，全球各個國家及地區均有不同程度的幽門螺桿菌感染，范圍為23.5/%～79.4/%，其中最高的為拉丁美洲和拉脫維亞，其感染率分別為79.4/%和79.2/%，最低的國家為捷克共和國和美國，感染率分別為23.5/%和23.7/%。其中中國的感染率處于平均水平。中國各地區的感染率不盡相同，流行病學調查顯示人群Hp 感染率為34.20/%～71.88/%。胃食管反流病有文獻報道，GERD 在歐美國家比較常見,在法國進行的一項全國調查發現,31.3/%的人曾有過 GERD 的典型癥狀,7.8/%的人每周至少有 1 次 GERD 典型癥狀。在西班牙進行的一次大規模流行病學調查發現,GERD 的患病率為 15/%。在美國進行的一項全國范圍的隨機電話調查發現,GERD 的患病率為 14/%,夜間GERD的患病率為 10/%。2004 年瑞士進行的一項電話調查發現,成人中反流疾病的患病率為 17.6/%,與其他歐美國家的患病率相仿。亞洲國家也曾進行過 GERD 的流行病學調查，日本的一項調查發現,日本人中 GERD 患病率為 17.9/%。在巴基斯坦進行的調查發現,城市人口中胃食管反流癥狀的發生率為 24/%。一項研究表明，中國人GERD 患病率為 3.08/%。另有文獻報道，在西方國家約有10/%-20/%的人群有GERD癥狀，在亞洲則有5/%，在過去20年亞洲和北美GERD的患病率增加顯著。消化性潰瘍消化性潰瘍分布于全世界。目前我國尚缺乏大批人群的發病率統計,據一項綜合資料報道消化性潰瘍發病率為1.1/%-3.3/%，患病率為1.7/%-4.7/%，估計人群中約有10/%一生換過本病。美國每年約有450萬人受到消化性潰瘍疾病的影響。國內外注冊進展概述國外注冊進展概述注射用雷貝拉唑鈉由印度CIPLA公司研究開發，2004年首次在印度獲批上市。目前主要在印度和中國等國家上市。國內注冊進展概述國內上市情況（統計時間范圍：截止至2016年4月）本品2014年首次在中國獲批上市，可能存在約4年的新藥監測期。國內注冊情況（統計時間范圍：2009年至2016年4月）從申報記錄來看，截止至目前為止，報產的三家均已獲批上市。根據目前的藥品審評審批政策環境，在申報排隊序列中尚未報產的其他受理號，最后能獲批上市的可能性較小。臨床進展概述注射用雷貝拉唑鈉于2014年在中國上市，公開報道的臨床文獻不多。本文僅摘錄部分內容。有臨床研究評價了不同劑量和用法注射用雷貝拉唑鈉治療十二指腸球部潰瘍出血的有效性和安全性。采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照試驗設計。納入105例經胃鏡檢査確診的十二指腸球部潰瘍出血患者隨機分為四組。A、B、C組分別給予靜脈滴注注射用雷貝拉唑鈉20mgqd、40mg qd和20mg bid，對照組給予靜脈滴注奧美拉唑鈉40mg bid，療程均為5d。以止血成功率作為主要療效指標， 以止血時間、輸血量作為次要療效指標。結果顯示A、B、C組和對照組止血成功率分別為96.2/%（25//26）、92.6/%（25//27）、100.0/%（26//26）和100.0/%（26//26），四組間差異無統計學意義（P大于0.05）。A、B、C組和對照組中位止血時間分別為24（24,72）h、24（24,72）h、24（24,48）h和24（24,48）h，四組間差異無統計學意義（P大于0.05） 。療程中四組患者均未輸血。僅C組1例患者發生不良反應，表現為療程結束后白細胞數量輕度減少。表明三種劑量和用法的注射用雷貝拉唑鈉治療十二指腸球部潰瘍輕中度出血均安全、有效，以20mg bid療效更佳。專利概述注射用雷貝拉唑鈉由印度CIPLA公司研究開發，2004年首次在印度獲批上市。目前主要在印度和中國等國家上市。考慮到本品原創企業及上市國家的情況，仿制本品存在專利障礙的可能性不大。市場概述注射用雷貝拉唑鈉由印度CIPLA公司研究開發。2014年在中國獲批上市。尚未見其他國家上市銷售情況的報道，由于在中國上市時間較短，其重點城市醫院用藥金額還較小。雷貝拉唑中國重點城市醫院用藥情況（2005年-2015年）雷貝拉唑口服劑型在質子泵抑制劑口服劑型重點城市醫院用藥金額中排名第一，注射用雷貝拉唑鈉重點城市醫院用藥規模2015年已達到數千萬，其發展潛力不容小覷。除了本品之外，目前國內已上市的質子泵抑制劑還有奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑等產品，其中奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑都是重磅級產品，重點城市醫院用藥金額2014年已超過或接近10億元，全國的市場規模則有數十億元。質子泵抑制劑全部劑型中國重點城市醫院用藥情況（2005年-2015年）質子泵抑制劑的口服劑型市場容量屬于中等規模水平，其中雷貝拉唑在口服劑型中排名第一，埃索美拉唑緊隨其后，艾普拉唑則排在最后。質子泵抑制劑口服劑型中國重點城市醫院用藥情況（2005年-2015年）蘭索拉唑的注射劑型上市僅僅約5年時間，其重點城市醫院用藥規模便已將奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑遠遠拋在身后，且是在原研沒有進入中國、只有國產品銷售的情況下取得的成績。雷貝拉唑的注射劑型2014年中首次獲批，其2014年重點城市醫院用藥數據還很小，但2015年的數據已經讓人吃驚。相信目前的“帶頭大哥”蘭索拉唑是其追趕的目標。質子泵抑制劑注射劑型中國重點城市醫院用藥情況（2005年-2015年）從以上圖可以看出，中國質子泵抑制劑的市場容量屬于大型規模水平，目前已經上市的六個品種有四個重點城市醫院用藥規模超過或接近10億元，隨著雷貝拉唑注射劑型上市，其超過10億元也是指日可待。艾普拉唑口服劑型的銷售額也日益增加，逐漸縮小與其他同類品種的差距，如果其注射劑型獲批上市，前景相當看好。當然，目前中國臨床普遍存在注射劑超范圍使用的現象，質子泵抑制劑類產品也不例外。本類數個產品自其注射劑型上市后銷售額飆升也從側面一定程度說明了問題。從長遠看，臨床回歸理性是必然事件，近期又有省份將質子泵抑制劑列入重點監控藥品目錄。只是在目前整個社會價值觀的影響下，藥品臨床使用回歸理性注定是曲折和長期的過程。綜合分析質子泵抑制劑是胃酸相關性疾病的主要代表藥物，無論是從胃酸相關性疾病流行病學還是質子泵抑制劑的市場表現來看，這個領域的市場規模是巨大的。注射用雷貝拉唑鈉于2014年首次在國內上市，其重點城市醫院用藥金額還較小，但是從其口服劑型及同類品種注射劑型的市場表現來看，未來其量級很可能和注射用蘭索拉唑不相上下。雖然目前已有3家企業獲批上市，且有數家注冊申請在審評中，但是從目前的注冊審批環境來看，在審的該品種其他受理號最后能獲批通過的幾率會相對小。本品為注射劑，可直接申請仿制上市，在目前開展臨床試驗極其復雜困難的情況下顯得尤其重要。因此，本品是目前相對不錯的仿制對象，想在消化系統領域有所建樹的企業可以開展相關研發工作。/ 自2015年至今，CFDA頻出大招，出臺了大量政策，對整個制藥行業產生了重大影響。尤其是研發注冊領域，可以說影響是顛覆性的。影響最大的當屬注冊分類的調整、一致性評價工作、臨床試驗數據核查等，也許接下來還會再來一次臨床前研究核查，這一系列政策對中國制藥業造成的后果目前還不能確定。這些組合拳造成的后果就是絕大多數企業研發處于幾乎停擺的狀態。以至于有人戲稱未來幾年就不要想申報新品（主要指仿制藥），只能玩玩已有批文（主要指一致性評價）。事實果真如此嗎？答案顯然是否定的。首先，國內關于藥品研發政策的調整具有一定的周期性，可以通過對調整周期進行提前預判，合理安排研發周期，在穩定期內完成立項研發、注冊申報、審評審批等流程，就能將政策變化帶來的風險降到最低。對于制藥企業和制藥人而言，面對政策的劇烈震蕩，受到沖擊是毫無疑問的。如果面對困難退縮和膽怯，躊躇不前，那必將在調整、洗牌和競爭中處于略勢進而被淘汰。從去年年中至今，CFDA頻出大招，相當多的媒體歡呼雀躍，爭相報道，整個行業成了政策的盛宴，相關新聞也確實賺夠了眼球和腰包。政策的劇烈調整真的不適合進行產品研發了嗎？其實不然，現在正是研發的黃金時機，政策大招已基本出盡，剩下的僅僅是正式稿、細則和配套政策等的完善，能在此時進行研發并注冊，必將能在即將到來的一段穩定期內得到回報，反之，如果在相對穩定期后再決定進行開發布局，很可能又將成為下一輪政策調整的犧牲品。其次，國情決定了我們不能像美國那樣控制藥廠和仿制藥的數量，如果企業沒有更多更新的仿制藥上市，那必將重創制藥行業的發展，這個后果任何人都無法承擔。在此次大規模政策調整之前，中國的制藥業發展已經駛入了快車道，一批具有一定盈利能力的民營企業快速成長，這些企業絕大多數以研發、生產、銷售仿制藥為主，并獲得了一定的經濟效益，因此越來越多的制藥企業進入了資本市場，融資渠道進一步拓寬，更多企業已經開始自主進行創新藥的開發，進入了一個良性循環。同時，由于創新藥物開發具有周期長，投入大，風險高的特點，絕大多數企業仍需以仿制藥來獲得足夠的資金積累來支持創新藥的開發，在未來相當長的時間內，中國的制藥業只能也必將以仿制藥為主，創新藥為輔的發展道路，這個客觀規律不以人的主觀意志為轉移。如果所有企業都因為政策的調整，停止或者大幅度減小新產品（主要指仿制藥）的研發，后果將不堪設想，不僅企業無法發展壯大，無法應對人民對新產品日益增長的需求，還必將重創中國制藥業，使處于快速發展的行業受到嚴重挫折，這種后果任何人不能承受也無法承擔。更多、更新的仿制藥品上市不僅是臨床發展的必然需求，也是整個制藥業發展的必然需求。只要堅持、持續的按照上述客觀規律進行投入研發的企業，必將在政策的震蕩調整中獲利。目前大多數企業的主要注意力都集中在已有批文產品一致性評價工作，因為”722臨床核查事件”導致BE臨床試驗費用大漲，且很難保證一次BE就能過關，各種原因使得現在進行一個產品一致性評價工作的費用高得令人咋舌。此時，對于企業來說，繼續開發仿制藥新產品顯得尤其重要，新產品批文的價值將顯著提升。如今的市場經濟競爭異常激烈和殘酷，一個關鍵決策的正確與否可能就會決定企業的命運，孰重孰輕，真正了解行業發展規律的人心中早已有答案。第三，大量增加審評人員，就是在為更多更新的質量和療效符合要求的仿制藥上市做準備。在本文馬上完成之際，CDE網站發布“藥審中心2016年公開招聘工作人員公告”，公告中提出“藥審中心計劃于2016年度公開招聘工作人員300名。”，這是一個非常關鍵的舉措。眾所周知，藥品審評人員嚴重不足是造成國內藥品注冊亂象的最關鍵根源之一，長期以來，藥品審評尺度和要求日益向歐美靠攏的情況下，審評人員和藥品注冊申報數量的嚴重倒掛卻被忽視，這種處理方式廣受詬病，讓人匪夷所思。藥品審評人員只有大幅度增加，才能適應我國制藥業快速發展的需要，才會從根本上解決藥品注冊大量積壓的頑疾。當然，審評人員的增加只是解決問題的必要條件，與增加人手同等重要的是藥品批準上市后的事后監管。回到本次討論的主題，大量增加審評人員意味著藥品研發將重回正軌。終上所述，無論從政策調整的規律，還是制藥行業和社會發展的需要，都決定了藥品研發進入了一個黃金時期。只有堅定不移、科學的進行新產品的研發注冊，才能在日益擴大、競爭激烈的大健康產業中獲得一席之地并站穩腳跟，才能為企業帶來豐厚的回報，同時也才能推出更多更新的仿制藥品回饋社會，造福百姓，取得經濟和社會效益雙豐收。/
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